Pirazolo [1, 5-a] pirimidinas con actividad antitumoral : identificación de receptores y diseño de derivados
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Resumen
El núcleo pirazoloprimidina ha sido ampliamente reportado con diversas actividades farmacológicas. Entre estas, la actividad anticancerígena es una de las más documentadas. En particular, la pirazolo [1,5-a] pirimidina es un andamio que ha sido ampliamente reportado con actividad contra el cáncer. De acuerdo con lo anterior, una serie de derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidinas fueron sintetizados por el grupo del profesor Jaime Portilla en el Departamento de Química de la Universidad de los Andes. La actividad biológica de estos derivados fue evaluada experimentalmente por el grupo de la profesora Elizabeth Jiménez de la misma universidad mediante pruebas de viabilidad celular contra una línea celular de carcinoma colorrectal. Cuatro de estas moléculas mostraron viabilidades celulares prometedoras. En el presente trabajo se llevó a cabo uno estudio computacional que consistió de dos fases: 1) identificación de los potenciales blancos moleculares de los derivados activos; 2) modificación de los derivados activos con el fin de mejorar su afinidad con los blancos identificados en la fase anterior. En la primera fase, se realizó un proceso de Reverse Virtual Screening, al final del cual, empleando varios filtros con modelo de farmacóforo y docking molecular, se seleccionaron siete potenciales blancos moleculares. En la segunda fase del trabajo se realizaron modificaciones a los derivados activos para mejorar su capacidad de unión, usando la información estructural obtenida acerca de las características físico-químicas de los sitios de unión de los blancos moleculares encontrados y sus interacciones con los derivados activos. De acuerdo con nuestros resultados los nuevos derivados deberían mostrar mejor actividad antiproliferativa.
Resumen
The pyrazoloprimidine scaffold has been widely reported with various pharmacological activities. Among these, anticancer activity is one of the most documented. In particular, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine is a scaffold that has been widely reported with anti-cancer activity. In accordance with the above, a set of pyrazolo [1,5-a] pyrimidines derivatives were synthesized by Professor Jaime Portilla's group in the Chemistry Department of the Universidad de los Andes (Bogotá-Colombia). The biological activity of these derivatives was evaluated experimentally by the group of Professor Elizabeth Jiménez of the same university through cell viability tests against a colorectal carcinoma cell line. Four of these molecules showed promising cell viabilities. In this work, a computational study was carried out consisting of two phases: 1) identification of the potential molecular targets of the active pyrazolo [1,5a] pyrimidine derivatives; 2) modification of the active derivatives in order to improve their affinity with the targets identified in the previous phase. In the first phase, a Reverse Virtual Screening process was carried out, at the end of which, using several filters with molecular pharmacophore models and molecular docking simulations, seven potential molecular targets were identified and selected. In the second phase of the work, modifications were made to the active derivatives to improve their binding capacity, using the structural information obtained about the physico-chemical characteristics of the binding sites of the molecular targets found and their interactions with the active derivatives. According to our results, the new derivatives should show better antiproliferative activity than the four initial active molecules.