Rational approach to evaluate interaction effect on combination therapy for cancer treatment with Doxorubicin and non- traditional chemotherapeutic drugs (Metformin, Losartan, Taurine and Salicylic Acid )
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Resumen en español
La terapia combinatoria (TC) actualmente es una de las piedras angulares en el tratamiento de cáncer debido a su incremento en la eficacia terapéutica. Aún más, esta se ha visto beneficiada por el reposicionamiento de medicamento ya aprobados por agencias regulatorias para otras enfermedades pueden ser empleados en una segunda enfermedad. Estos medicamentos usualmente representan un menor costo para los sistemas de salud pública y menores tiempos en R&D para su uso. No obstante, el planteamiento de las TC se han desarrollado de forma empírica y hasta el momento no se ha empleado un diseño racional en el que se determine los beneficios terapéuticos de esta. En el presente trabajo se evaluó el efecto de la TC entre una Químicaioterapia tradicional (doxorrubicina) y cuatro medicamentos no tradicionales en cáncer (losartán, metformina, taurina y ácido salicílico) en la línea celular HCT-116. Para poder evaluar el efecto terapéutico se empleó el índice combinatorio (IC) de Chou-Talalay utilizando un código propio desarrollado en el programa R. Para esto, se emplearon los datos derivados modelos logísticos ajustados a los resultados de experimentales de curvas dosis-respuesta en un diseño factorial con dosis optimizadas para cada uno de los medicamentos mediante el ensayo colorimétrico MTT. Para la TC losartán-doxorrubicina se encontró un efecto sinérgico en todas las combinaciones de las dosis evaluadas, a diferencia de la TC metformina-doxorrubicina en la que se encontró un efecto antagonista en todas las dosis estudiadas. En el caso de las TC taurina-doxorrubicina y ácido salicílico-doxorrubicina, se encontró que pueden presentar un efecto antagonista o sinérgico dependiendo de la dosis. Finalmente, se propusieron diferentes mecanismos celulares que expliquen estos resultados y que a su vez relacionaran los mecanismos de acción de cada uno de los medicamentos utilizados. Las condiciones de cultivo fueron optimizadas para metabolómica de las TC.
Resumen en inglés
Nowadays combinatorial therapy (CT) is one of the cornerstones of cancer treatments due to the enhancement of therapeutical efficacy, a decrease in doses and treatment times, and a decrease in disease relapse. Furthermore, CT benefits from drug repurposing, where there are used for treatment of other diseases after approval by regulatory agencies. These drugs usually represent a decline in public health costs and reduced timelines in their research and development for new purposes. Nonetheless, CT generally has been proposed on empirical grounds and rational design has not been implemented to assess its therapeutical benefits. In the following work it was evaluated the effect of a CT with standard chemotherapy (doxorubicin) and four non-traditional drugs (losartan, metformin, taurine and salicylic acid) on the HCT-116 cell line. To assess the therapeutical effect it was used the Chou-Talalay combinatory index (CI) by a code developed in R. The data generated by MTT assay performed in factorial design with optimized doses for each drug was used to adjust logistic models. It was found that in the case of losartan-doxorubicin combination there was a synergistic effect in all the combination doses evaluated, in contradistinction to metformin-doxorubicin whose IC?s values displayed antagonism. Instead, in the case of taurine-doxorubicin and salicylic acid-doxorubicin, it was found an antagonist or synergistic dose-dependent behavior. Finally, for each combination it was proposed cellular mechanism that explained the results and relate them to the individual mechanism of action of each of the drugs studied. Cell culture conditions were optimized for forthcoming metabolomics, that allow to elucidate effects at cellular level caused by these therapies.